时高句丽大臣乙支文德来诈降。出征前，宇文述与于仲文曾领受密旨捉拿乙支文德，二人准备将其扣压。但于仲文等听了尚书右丞刘士龙的话，放跑了乙支文德，既而又反悔，害怕炀帝怪罪，便决定以精锐追乙支文德，可以立功。宇文述坚决不同意。于仲文怒道：“将军仗十万之众，不能破小贼，何颜以见帝！且仲文此行也，固无功矣。”宇文述也厉声说：“何以知无功？”于仲文又说：“昔周亚夫之为将也，见天子军容不变。此决在一人，所以功成名遂。今者人各其心，何以赴敌”！当初隋炀帝因于仲文长于谋略，便派其为诸军咨禀节度，所以才有此言。宇文述闻后，内不自安，不得已而从之，隋军乃渡过鸭绿江。
乙支文德见隋军将士面带饥色，遂继续采取疲敌战术。每与隋军交战，一触即退，使隋军一日之内连获7次小胜。隋军为暂时的胜利所迷惑，被高句丽军诱渡过萨水，深入到距平壤只有30里的地方，依山为营。
乙支文德又遣使诈降，声称：“若旋师者，当奉高元朝行在所”。宇文述鉴于将士疲劳已极，不可再战，平壤城又险固难攻，便顺其诈，答应还师。后撤的隋军编成方阵行进，沿途不断遭到高句丽军的四面袭击，只得且战且退。行至萨水，高句丽军乘隋军半渡时，即向后军发起猛攻，担任后卫的辛世雄战死，其余诸军皆溃，仓皇逃窜。高句丽军乘胜追击，宇文述等退到辽东城，据说仅剩2700余人，物资器械损失殆尽。隋炀帝见大势已去，率军撤退，在平壤附近海域待机的来护儿水军，亦急忙从海路退回。
因此，本次讨伐高句丽大败而归，隋炀帝大怒，遂将宇文述下狱。宇文述因平时得宠于隋炀帝，并且其子宇文士及娶隋炀帝之女南阳公主，所以隋炀帝不忍诛杀宇文述。隋炀帝将宇文述与于仲文等皆除名为民，并斩刘士龙以谢天下。隋炀帝不甘心第一次征高句丽的失败，下诏再征天下兵集于涿郡，并募民为骁果，置折冲、果毅、武能、雄武等郎将率领之，并命刑部尚书卫玄等辅佐代王杨侑留守西京长安。
隋炀帝为派得力的将领出征高句丽，遂将宇文述官复原职，待之如初，诏曰：“宇文述以兵粮不继，遂陷王师；乃军吏失于支料，非述之罪，宜复其官爵”。不久又加开府仪同三司。隋炀帝从洛阳出发，再次御驾亲征高句丽，行至黎阳，留礼部尚书杨玄感于此督运粮草。隋炀帝的车驾渡过辽水。隋炀帝命宇文述和上大将军杨义臣率军由北路疾趋平壤。炀帝亲率主力进围辽东城，并派左光禄大夫王仁恭领兵出扶余道进攻新城。由于隋军兵强马壮，计划周密，准备充分，所以作战非常顺利。正当辽东城指日可下之际，杨玄感忽然在黎阳起兵反隋，隋炀帝大惊，密令诸将撤军，并令宇文述率军急赴河阳，发诸郡兵讨杨玄感。
杨玄感是杨素之子，好读书，善骑射，为官严正，甚得时人尊敬。杨玄感见隋炀帝率隋军主力远在辽东前线，后方兵力空虚，于是，便抓住取隋代之的这一良机，起兵反隋。由于杨玄感采取了长期屯兵坚城之下的错误战略，使隋军得以及时回军。宇文述和右侯卫将军屈突通驰援东都。在东莱的来护儿也停止进攻高句丽，还师西进，对包围洛阳的杨玄感形成反包围态势。杨玄感军处于四面受敌的不利局面。杨玄感知隋军援军将至，心惧。屈突通引兵屯河阳，宇文述继之，杨玄感接受李子雄、李密的建议，解除了对东都的包围，率军西进，准备夺取关中。至弘农宫，被弘谷太守杨智积用计牵制，耽误了宝贵的三天时间。及杨玄感军到达阌乡时，宇文述与刑部尚书卫文升、左御卫将军来护儿、右侯卫将军屈突通等各路隋军将其追上，杨玄感且战且退，一日内三败。
隋军与杨玄感在皇天原列阵决战，宇文述与来护儿列阵当其前，遣屈突通以奇兵击其后，大破之，杨玄感仅率十余骑逃往上洛。杨玄感自知大势已去，乃命杨积善将自己杀死，杨玄感叛乱遂被镇压，宇文述因功被赐物数千段。
隋炀帝镇压杨玄感叛乱后，不顾内外危机四伏，下诏再次征召全国军队，百道俱进，三征高句丽，宇文述奉命东征，军至怀远，而还。隋炀帝出塞北巡，于雁门为突厥始毕可汗几十万骑兵所围，时雁门守军仅万余人，宇文述劝隋炀帝率数千精锐轻骑突围，但此举遭到了众人的反对。纳言苏威说：“城守则我有馀力，轻骑乃彼之所长，陛下万乘之主，岂宜轻动！”民部尚书樊子盖说：“陛下乘危徼幸，一朝狼狈，悔之何及！不若据坚城以挫其锐，坐征四方兵使入援。陛下亲抚循士卒，谕以不复征辽，厚为勋格，必人人自奋，何忧不济！”内史侍郎萧瑀认以：“突厥之俗，可贺敦预知军谋；且义成公主以帝女嫁外夷，必恃大国之援。若使一介告之，借使无益，庸有何损。又，将士之意，恐陛下既免突厥之患，还事高句丽，若发明诏，谕以赦高句丽、专讨突厥，则众心皆安，人自为战矣”。由于众人一至反对，隋炀帝没有听宇文述之言，后来各路援救到达，突厥退走，隋炀帝最终得以解围。
隋炀帝车驾至太原，大臣们多劝隋炀帝回京师，隋炀帝面有难色，唯独宇文述善于察言观色，便说：“从官妻子多在东都，便道向洛阳，自潼关而入可也。”隋炀帝从之。
江都新作龙舟成，送至东都，宇文述看出隋炀帝还想巡游，便提议到江都游玩，隋炀帝闻后大悦，隋炀帝至江都，在此尽情玩乐。不久，宇文述一病不起，隋炀帝不断派人探问病情，并打算亲自去看望，后被大臣苦劝乃止，隋炀帝遂遣司宫魏氏问宇文述：“必有不讳，欲何所言？”时宇文述二子宇文化及、宇文智及都因罪被削职为民，闲在家中。宇文述此时对魏氏说：“化及，臣之长子，早预籓邸，愿陛下哀怜之。”隋炀帝闻后潸然泪下，道：“吾不忘也”。
宇文述去世，隋炀帝为之罢朝，并赠司徒、尚书令、十郡太守，班剑四十人，辒京车，前后部鼓吹，谥号为恭，隋炀帝令黄门侍郎裴矩祭以太牢，鸿胪寺监护丧事。
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