一改汉武帝以来对少数民族的征服和王莽的大民族主义，
从休养生息的总方针出发，对周边少数民族采取的是友好、
友善、自治、互助的的政策，属于以德治边。
这些政策成功地缓和了民族矛盾，避免了大规模的战争。
通都大邑商业繁荣，商人的足迹远至西域和国外。
光武帝时期，在东汉实力占据优势地位的形势下，
东汉与南匈奴达成协议，明确了双方的权利和义务，
构筑起汉匈关系的一个新模式。东汉建立之初，历经战乱，
人口大量减少，光武帝忙于统一大业，无暇顾及匈奴。
反观匈奴，在单于舆的领导下，趁着两汉之际的乱局，
恢复了对西域和邻近少数民族如乌桓的统治，趋向兴盛。
形势的不同使得双方在交往过程中采取不同的姿态。
单于舆把自己比作冒顿，骄傲自大，蛮横无理，而光武帝只能忍让，
“待之如初”，愿意与匈奴恢复和亲关系。
此后，双方的发展走向不同的道路。东汉方面，
建武十二年（36年）灭蜀之后，天下统一，政治趋向稳定；
匈奴方面，贵族之间为争夺单于之位发生内乱：
先是本应嗣位的右谷蠡王伊屠知牙师被单于舆杀害，
然后是右薁鞬日逐王比因受猜忌而被监视，萌生归附东汉之意。
建武二十二年（46年），连续的自然灾害如干旱、蝗灾和瘟疫袭击了匈奴，
严重损耗了其人力和畜力。面对内争和天灾，单于舆和比分别向东汉示好，
但提出的要求大相径庭：舆是“遣使诣渔阳求和亲”，
比是遣使“诣西河太守求内附”。和亲意味着匈奴与东汉具有对等地位，
内附则表明匈奴放弃政治独立性。即使如此，光武帝没有立即答应比的请求，
直到建武二十四年（48年）比再次请求通好时，五官中郎将耿国力排众议，
主张依据“孝宣故事”来接纳。光武帝采纳了耿国的建议，
于是比自立为呼韩邪单于，匈奴由此南、北分裂。
建武二十七年（51年），功臣朗陵侯臧宫、扬虚侯马武上书：
请乘匈奴分裂、北匈奴衰弱之际发兵击灭之，立“万世刻石之功”。
刘秀下诏说：“今国无善政，灾变不息，人不自保，
而复欲远事边外乎！不如息民。”
光武帝初立，莎车国王康带领莎车周围的民族一起抗拒匈奴，
而且还“拥卫故都护吏士妻子千余口，檄书河西，问中国动静，自陈思慕汉家”。
建武五年（29年），河西大将军窦融按照惯例立康为汉莎车建功怀德王、
西域大都尉，让莎车国王代为管理西域五十五国。建武九年（33年），
莎车国王康去世，光武帝谥康为宣成王。立康的弟弟贤为莎车国王，
其后贤攻破拘弥国、西夜国，杀死了拘弥国和西夜国的国王，
在没有得到朝廷同意的情况下立其兄康的两个儿子为拘弥、西夜王。
这是莎车国的扩张行为，由于东汉王朝的势力还没有进入西域，
所以也就默认了莎车国的扩张行为。建武十四年（38年），
莎车国王贤与鄯善国王安一并派遣使者到洛阳朝贡，东汉王朝认可了这种政治关系。
建武十七年（40年），莎车国王贤再次派遣使者朝贡奉献，请求设置西域都护。
光武帝认为事情重大，便询问大司空窦融，窦融认为，
“贤父子兄弟相约事汉，款诚又至，宜加号位以镇安之”。
光武帝于是“因其使，赐贤西域都护印绶，及车旗黄金锦绣”。
对此，敦煌太守裴遵进言说：“夷狄不可假以大权，又令诸国失望。”
光武帝又听从了裴遵的话，下诏书收回了赐给莎车国王贤的都护印绶，
“更赐贤以汉大将军印绶”。莎车国王贤不肯交出都护印绶，
虽然最后迫于压力还是交出都护印绶，但是莎车国王贤由此开始与朝廷产生矛盾，
仍然称自己是朝廷封的大都护。此后，莎车国王贤越来越骄横，
要求西北边疆的各个民族向莎车缴纳赋税，还多次进攻龟兹诸国，
由此引发了西北边疆的不稳定，同时也损害了朝廷的政治形象。
建武二十一年（45年），西域鄯善、车师等十六国“皆遣子入侍奉献，愿请都护。
刘秀以“中国初定，未遑外事，乃还其侍子，厚加赏赐”。
建武十二年（36年），九真郡徼外蛮里张游内附汉朝，
光武帝封为归汉里君。翌年，南越徼外蛮夷献白雉、白菟。
至十六年，交址郡女子征侧及其妹征贰造反，攻击郡城。
九真、日南、合浦的少数民族都纷纷响应，攻陷六十五城，自立为王。
交址刺史及诸太守仅得自守。光武帝乃诏长沙、合浦、交址具车船，
修道桥，通障溪，储粮谷。建武十八年（42年），
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